Введение. Репродуктивно-респираторный синдром свиней (РРСС) – вирусная болезнь свиней, характеризующаяся двумя клиническими проявлениями: нарушением репродуктивной системы (рождением нежизнеспособных плодов, абортами у свиноматок, ухудшением качества спермы у хряков) и респираторными заболеваниями у свиней любого возраста [1–3]. Первые вспышки болезни были зарегистрированы в 1987–1988 гг. в США, штатах Северной Каролине, Айове и Миннесоте, которые характеризовались нарушением функции репродуктивной системы у свиноматок, абортами, мертворожденными и мумифицированными плодами, отставанием в росте молодых поросят с развитием у них пневмонии. Позднее, в 1990 г., в Европе были зафиксированы аналогичные клинические признаки болезни у свиней [1, 2, 4, 5]. Годом позже, в 1991 г., на территории Российской Федерации в Курской области регистрировали массовые случаи абортов у свиноматок и гибель новорожденных поросят в первые дни их жизни [6].Возбудитель РРСС представляет собой оболочечный РНК-содержащий вирус, относящийся к отряду Nidovirales, семейству Arteriviridae, подсемейству Variarterivirinae и роду Betaarterivirus. Вирус РРСС включает в себя два типа Betaarterivirus suid-1 (европейский) и Betaarterivirus suid-2 (североамериканский) [7–9]. Данные генотипы подразделяют на подтипы на основании проведенного филогенетического анализа методом секвенирования гена ORF5 и дифференцируют первый тип на три подтипа: общеевропейский подтип-1, восточноевропейские подтипы-2 и 3, а второй генотип подразделяют на девять линий [10–12]. Генетическое разнообразие подтипов вируса РРСС также отличается по степени вирулентности и характеру течения болезни [13, 14].Вирус РРСС поражает домашних свиней и диких кабанов всех пород и возрастов. После проникновения вируса в органы (миндалины или верхние дыхательные пути) происходит первичная репликация в лимфоидных тканях. Наступает период виремии, который может сохраняться в течение нескольких недель. Вирус для репликации предпочитает лимфоидные ткани (селезенку, тимус, миндалины, лимфатические узлы, пейеровы бляшки), где он инфицирует клетки моноцитарного и макрофагального ряда [8, 15, 16]. Основными клетками-мишенями являются альвеолярные и внутрисосудистые макрофаги, поражение которых вызывает интерстициальную пневмонию и косвенно влияет на набор массы тела. Однако появились штаммы РРСС-2 линии 1 с усиленным тропизмом в тонком кишечнике [17–22]. Наиболее подверженными развитию инфекционного процесса являются свиноматки и поросята от первых дней жизни и до 4–8-недельного возраста, чем свиньи старшего возраста. Заражение восприимчивого поголовья происходит при непосредственном контакте с больными, павшими и животными-вирусоносителями, которые выделяют вирус с носоглоточными истечениями, спермой, мочой, в редких случаях с фекалиями, у свиноматок вирус выделяется с молоком. Инфицирование здорового поголовья также происходит перорально, воздушно-капельным путем и с контаминированными вирусом РРСС объектами ветеринарно-санитарного надзора [16, 23–26]. Характер течения болезни при РРСС зависит от возраста, пола, периода беременности свиноматки и вирулентности штамма. Болезнь включает в себя большое разнообразие клинических признаков: регистрируют повышение температуры тела, чихание, одышку, отставание в росте, цианоз кожных покровов, парезы конечностей. У свиноматок болезнь проявляется массовыми абортами, у поросят в период доращивания развивается поражение органов дыхания, в ряде случаев может развиваться диарея. Известно, что вирус РРСС проникает через плаценту на поздних сроках беременности (после 72-го дня) и может достигать высокого титра у плодов. Вследствие размножения вируса в клетках семенных канальцев нарушается репродуктивная функция хряков [27–29].На развитие клинической картины болезни оказывают влияние сопутствующие бактериальные и вирусные инфекции, которые приводят к усилению тяжести ее течения и повышенной смертности среди заболевших животных [30–34]. При вскрытии абортированных плодов и поросят раннего постнатального периода наблюдают отек подкожной клетчатки; куполообразную форму головы; скопление жидкости в грудной и брюшной полостях; ателектаз легких; дистрофию печени, почек, миокарда; гиперплазию и гиперемию лимфатических узлов, особенно средостенных и паховых; острую катаральную бронхопневмонию; интерстициальную, реже катаральную или крупозную бронхопневмонию; гиперплазию селезенки; кровенаполнение сосудов головного мозга; отек головного мозга; часто серозный менингит и менингоэнцефалит; нарушения мозгового кровообращения в виде тромбозов и стазов в сосудах мозга. Дистрофические и некротические процессы затрагивают как нейроны, так и глиальные клетки. У свиноматок характерным патолого-анатомическим изменением является поражение матки, а также абсцессы в молочной железе [35–37].Принято считать, что РРСС, вероятно, является самым серьезным заболеванием свиней за последние полвека. Серологические исследования показали, что существует множество стад, в которых клинически РРСС не проявляется [3].Цель исследования – анализ литературных данных, посвященных клиническим признакам, показателям виремии, патолого-анатомическим изменениям при экспериментальном инфицировании поросят вирусом РРСС-1, а также характеру течения болезни при коинфицировании вирусом РРСС с другими патогенами восприимчивых животных.Объекты и методы. Для анализа были использованы опубликованные в открытом доступе литературные данные о различных штаммах/изолятах вируса РРСС 1-го типа, вызывающих различные клинические проявления болезни при моно- и коинфицировании восприимчивых животных. Поиск источников проводили путем скрининга библиографических баз данных, научных электронных библиотек с поисковыми системами: Web of Science, Scopus, PubMed, Cyberleninka, eLIBRARY.RU, Springer. Поиск проводили по ключевым словам: вирус РРСС, вирулентность, патогенность, формы болезни, клинические признаки, сочетанное течение болезни.Результаты и их обсуждение. Болезнь может протекать от острого до бессимптомного течения и сопровождаться большим разнообразием клинических признаков [38, 39]. Там, где развиваются клинические признаки, они различаются в зависимости: от вирулентности вируса; является ли инфицирование стада первичной или энзоотичной инфекцией с наличием «коллективного» иммунитета; возрастной группы; наличия других возбудителей болезней, присутствующих в популяции; размера стада [3]. В таблице 1 приведены некоторые показатели вирулентности штаммов/изолятов вируса РРСС после экспериментального заражения поросят. Таблица 1Показатели вирулентности вируса РРСС-1Virulence indicators of the RRCC-1 virus Штамм(подтип)Возрасти кол-во животных(поросят)Длительность клиническихпризнаков,дни/кол-во животныхДлительность и максимальнаявиремияСрокигибелии процент летальности (день/%)Источник123456Belgium A (I)6 недель,6 головОт 1 до 3 дней,3/6С 3-го по 21-й день,103,1–104,8 ТЦД50/мл0Karniychuk et al., 2010[38]18794 (I)7 недель,7 голов1 день,1/7С 3-го по 21-й день,103,25–103,5 копий/млЭвтаназия на 17, 22, 23 и 24-й деньStadejeket al., 2017[40]Lelystad (I)7 недель,20 головОтсутствовали(снижение привеса)С 3-го по 28-й день,106,5–107,0копий/мл0Wanget al., 2013[41]Lelystad (I)3 недели,5 головОтсутствовали(снижение привеса)Со 2-го по 14-й день,102,25–102,5 ТЦД50/мл0Xu et al., 2020 [42]215-06 (I)7 недель,20 головОтсутствовали(снижение привеса)С 3-го по 28-й день,105,5–106,0 копий/мл0Morganet al., 2013[45]Tyu16 (I)10 недель,5 головС 4-го по 11-й день,5/5С 4-го по 14-й день,102,5 –103,3 ТЦД50/млЭвтаназия на 21-й деньYuzhakov et al., 2020[46]3249 (I)4 недели,26 головС 3-го по 13-й день,5/26Данныене приведеныЭвтаназия на 1, 3, 6, 8 и 14-й деньRodríguez-Gómezet al., 2019[47]13V091 (I)12 недель,9 головС 3-го по 21-й день,9/9С 3-го по 14-й день,102,8–104,8 ТЦД50/млЭвтаназия на 10-йи 42-й деньFrydaset al., 2015[48]13V117 (I)12 недель,9 головСо 2-го по 6-й день,5/9С 3-го по 35-й день,103,0–104,8 ТЦД50/млЭвтаназия на 10-йи 42-й деньFrydaset al., 2015[48]Окончание табл. 112345607V063 (I)12 недель,9 головСо 2-го по 11-й день,6/9С 3-го по 28-й день,102,3–104,0 ТЦД50/млЭвтаназия на 10-йи 42-й деньFrydaset al., 2015[48]PR40/2014 (I)6 недель,7 головС 3-го по 35-й день,7/7С 3-го по 35-й день105,0-107,0 копий/мл10, 14и 18-й день≈ 43 % (3/7)Canelliet al.,2017[14]PR11/2014 (I)6 недель,7 головС 5-го по 35-й день,7/7С 3-го по 35-й день104,5–106,25 копий/мл14-й и 17-й день≈ 43 % (3/7)Canelliet al.,2017[14]ILI6 (II)7 недель,7 головСо 2-гопо 10-й день,5/7С 3-го по 21-й день,104,25–104,5 копий/млЭвтаназия на 17, 22, 23 и 24-й деньStadejeket al., 2017[40]BOR59 (II)7 недель,7 головСо 2-го по 13-й день,7/7С 3-го по 21-й день,105,0–105,25 копий/млЭвтаназия на 17, 22, 23 и 24-й деньStadejeket al., 2017[40]WestSib13 (II)3 недели,5 головС 3-го по 8-й день,5/5Со 2-го дняи до гибели,104,5–105,5 ТЦД50/мл5–8-й день100 % (5/5)Yuzhakov et al., 2017[49]Lena (III)6 недель,6 головСо 2-гопо 28-й день,10/10С 3-го по 28-й день104,8–106,1 ТЦД50/мл4, 20 и 21-й день40 % (4/10)Karniychuk et al., 2010[38]Lena (III)4 недели,28 головСо 2-гопо 13-й день,22/28Данные не приведеныЭвтаназия на 1, 3, 6, 8 и 14-й деньRodríguez-Gómezet al., 2019[47]SU1-bel (III)7 недель,20 головСо 2-гопо 17-й день,20/20С 3-го по 21-й день,105,0–105,5 копий/мл12-й и 13-й день10 % (2/20)Morganet al., 2013[45]  При экспериментальном заражении поросят вирусом РРСС 1-го типа 1-го подтипа отмечали как вялотекущую, так и выраженную картину клинических признаков. У инфицированных поросят штаммами Belgium A, 18794, Lelystad, 215-06, 3249 клиническое проявление болезни характеризовалось апатией, анорексией, кратковременной гипертермией (≤ 40,5 °C), а в большинстве случаев, за исключением снижения привеса, симптоматику не регистрировали, длительность клинического проявления составляла от 1 до 3 дней [38, 40, 45–47]. Штамм (Tyu16) вызывал повышение температуры тела (≤ 40,5 °C), периодическую одышку, снижение аппетита, истощение животных и конъюнктивиты [46]. У поросят, инфицированных бельгийскими штаммами вируса РРСС (13V091, 13V117, 07V063), отмечали гипертермию (40,0–41,5 °C) продолжительностью 2 (13V117), 8 (07V063) и 12 дней (13V091) [48]. Во всех группах фиксировали снижение массы тела, респираторные расстройства, такие как кашель и одышка, регистрировали у отдельных животных. В группе 13V091 наблюдали наиболее продолжительную и выраженную симптоматику: истощение и респираторные нарушения, а также конъюнктивиты и диарею [48]. Заражение поросят штаммами вируса РРСС PR40/2014, PR11/2014 приводило к проявлению умеренных симптомов (апатии, анорексии, респираторному дистрессу, лихорадке ((41,0 ± 0,5) °C), переходящих в тяжелые признаки болезни (нарушение дыхания, цианоз кожи ушей, носа и живота) продолжительностью от 11 до 22 дней с последующей гибелью ряда животных [14]. Длительность болезни у поросят, зараженных вирусом РРСС подтипа 2, штаммы ILI6, BOR59, WestSib13, составляла 3–13 дней [40, 49]. У инфицированных штаммом ILI6 наблюдали угнетение, гипертермию (≤ 40,5 °C) и истощение [40]. Животные, которым вводили штамм BOR59, демонстрировали снижение потребления корма с последующей анорексией, респираторными расстройствами различной тяжести, покраснением конъюнктивы, лихорадкой (≥ 41,6 °C). Длительность болезни у поросят, зараженных штаммом WestSib13, составляла от 3 до 6, с гибелью на 5–8-й день всех особей. Клинические признаки характеризовались отказом от корма, одышкой и мышечным тремором [49]. Животные, инфицированные штаммами SU1-bel, Lena, проявляли более тяжелые клинические признаки: анорексия, угнетение, конъюнктивит, длительная лихорадка (до 41,5–42,0 °C), прострация и респираторные расстройства, включающие кашель и тяжелую одышку. Продолжительность болезни составляла до 16 (SU1-bel) и 27 дней (Lena), с летальностью до 10 (SU1-bel) и 40 % (Lena) инфицированного поголовья [38, 45, 47].Невысокие показатели виремии (102,25–     104,8 ТЦД50/см3 и 103,25–103,5 копий/мл) регистрировали в сыворотках крови инфицированных штаммами Belgium A, Lelystad, 18794 животных без проявления или кратковременной слабовыраженной клинической картиной [38, 40, 46]. Однако в работе S.B. Morgan с соавторами показано, что у инокулированных штаммами Lelystad, 215-06 поросят не развивалась симптоматика, при этом концентрация вирусной нагрузки была выше (105,5–107,0 копий/мл), чем у животных с клиническим заболеванием SU1-bel (до 105,0–105,5 копий/мл) [45]. Показатели виремии 102,5–103,3 ТЦД50/мл наблюдали у особей, инфицированных штаммом Tyu16, с клиническими признаками РРСС [46]. Максимальная виремия в крови поросят после введения бельгийских штаммов 13V091, 13V117, 07V063 достигала 104,0–104,8 ТЦД50/мл, вне зависимости от тяжести и характера течения болезни [48]. Виремия у поросят с ярко выраженным течением болезни, вызванная патогенными штаммами вируса РРСС (PR40/2014, PR11/2014), варьировала – 104,5–106,25 копий/мл [14]. Уровень виремии у поросят, инфицированных выделенными на территории России и Беларуси штаммами (ILI6 и BOR59), составляла 104,25–105,25 копий/мл [40]. Для патогенных штаммов 2-го и 3-го подтипов (WestSib13 и Lena, SU1-bel) показатели виремии были 104,5–105,5, 104.8–106.1 ТЦД50/мл и 105,0–105,5 копий/мл соответственно [38, 45, 49]. Титры вируса в органах павших и подвергнутых эвтаназии животных составляли в легких 102,3–107,7 ТЦД50/г ткани, миндалинах – 102,0–106,2 ТЦД50/г ткани и паховых лимфатических узлах – 102,2–106,6 ТЦД50/г ткани, и, как правило, инфекционная активность вируса в органах у поросят с бессимтомной и слабовыраженной картиной не превышала 104,0–104,5 ТЦД50/г ткани, а для более вирулентных штаммов/изолятов, вызывающих продолжительную клиническую картину, – свыше 105,0–105,5 ТЦД50/г ткани [38, 40, 45, 48].В представленных в таблице 1 результатах исследования не везде приведены и подробно описаны данные патолого-анатомических изменений у экспериментально инфицированных поросят. В связи с этим нами изложены патологии внутренних органов, приведенные в данных публикациях. На вскрытии павших или вынужденно убитых животных в различные сроки после инфицирования наблюдали следующие макро- и микроскопические изменения внутренних органов. Штамм Lena характеризовался развитием ателектаза, отека легких, интерстициальной пневмонией, гнойной бронхопневмонией, фибринозными плевропневмонией и перикардитом, перитонитом, гиперемией бронхиальных лимфатических узлов и гипертрофией селезенки [38, 47]. Фиброз легких, интерстициальную пневмонию и другие поражения легких наблюдали на вскрытии поросят, зараженных штаммом BOR59 [40]. Штамм Tyu16 вызывал гиперемию и отек легких, пневмонию, в т. ч. интерстициальную [46]. У поросят, инфицированных бельгийскими штаммами (13V091, 13V117, 07V063), патолого-анатомическая картина характеризовалась лимфаденитами шейного отдела, грудной полости, паховой области и поражением легких различной тяжести [48]. На вскрытии подвергнутых эвтаназии на 7-й день инокулированных поросят штаммами Lelystad, 215-06, SU1-bel наблюдали поражения легких, с наибольшим процентом пораженности – SU1-bel и наименьшим – Lelystad [45]. Поражения внутренних органов были слабо выражены либо отсутствовали (18794, ILI6) по причине непродолжительной болезни, быстрого выздоровления и последующего умерщвления животных только на 17–24-й день после инфицирования [40]. Вероятно, аналогичные патолого-анатомические результаты были бы получены со штаммами, не вызывающими характерных клинических признаков или без их развития. Схожими характеристиками обладают и штаммы/изоляты вируса РРСС-1, выделенные на территории Китая [41–44].Таким образом, экспериментальное моноинфицирование низковирулентными штаммами/изолятами вируса РРСС-1 вызывало развитие у 10–50 % поросят кратковременных (1–3 дня) симптомов: притупленность, снижение потребления корма, гипертермия (≤ 40,5 °C) и снижение привесов. Умеренно вирулентные варианты вируса РРСС-1 вызывали более продолжительные (5–13 дней) и выраженные клинические признаки, чем у животных, инфицированных низковирулентными штаммами/изолятами. Для животных, инфецированных умеренно вирулентными штаммами/изолятами, присущи апатия, истощение, гипертермия (40,0–41,5 °C), конъюнктивиты, одышка, кашель и хрипота, которые регистрировали у 55–100 % поросят. Длительность болезни, вызванная высоковирулентными штаммами/изолятами, составляла от 3–33 дней, с проявлением ярко выраженных клинических признаков болезни: длительная лихорадка до (41,5–42,0 °C), угнетенное состояние, снижение потребления и отказ от корма, анорексия, конъюнктивиты, диарея, тяжелые респираторные поражения, цианоз кожных покровов, – регистрируемых у 75–100 % от общего количества инфицированных поросят. Летальность после заражения такими вариантами вируса может варьировать – 10–100 %. Тем не менее показатели виремии в сыворотках крови не коррелировали с характером течения болезни, высокая концентрация вируса наблюдалась как у животных с характерными клиническими признаками, так и без их развития. Однако вирусная нагрузка в органах была выше у животных с более продолжительной и выраженной клинической картиной болезни.Усугубляют течение болезни при РРСС сопутствующие бактериальные, вирусные агенты и развитие вторичных инфекций, оказывая влияние на тяжесть клинических признаков, уровень виремии и характер патолого-анатомических изменений, которые при совместной репликации могут приводить к усилению тяжести заболевания, репродуктивной активности и доминированию одного патогена над другим. Дифференциальный диагноз респираторных заболеваний включает поражения или сопутствующие инфекции, вызванные вирусом гриппа, цирковирусом свиней (ЦВС-2), респираторным коронавирусом свиней, Streptococcus suis, Mycoplasma hyopneumoniae, Salmonella choleraesuis, Haemophilus parasuis, Pasteurella multocida и Actinobacillus pleuropneumoniae. Вирус РРСС уничтожает до 40 % макрофагов в организме свиньи, лишая ее значительной части защитного механизма, что позволяет вторичным инфекциям усугублять клиническое проявление инфекции [50, 51]. В таблице 2 представлены результаты одновременного инфицирования восприимчивых животных вирусом РРСС и другими патогенами. Таблица 2Показатели коинфицирования вирусом РРСС с другими патогенамиRates of coinfection with PRRSV and other pathogens ВозбудителиПоследствие комбинированного заражения12РРСС+ ЦВС-2Развивается более тяжелая и продолжительная клиническая картина болезни; повышается процент гибели животных; увеличивается виремия ЦВС-2; развиваются тяжелые патологические процессы во внутренних органах РРСС + герпесвирус (б. Ауески)Усиливают продолжительность и выраженность клинических признаков, особенно респираторного тракта, увеличение патологических поражений внутренних органов, в особенности легкихРРСС + коронавирус свинейРРСС + грипп свинейСодействуют увеличению продолжительности и длительности болезниОкончание табл. 212РРСС + Mycoplasma hyopneumoniaeПриводят к усилению влияния вируса РРСС РРСС + Streptococcus suisУсиливают клинические признаки, вызывают поражения ЦНСРРСС + Bordetella bronchiseptica + Pasteurella multocidaУсиливают выраженность клинических признаков, снижают защитные механизмы, приводя к усиленной репликации pasteurella multocida и проявлению их патогенных свойств   Во всех случаях смешанного течения болезней, представленных в таблице 2, отмечено усиление выраженности клинических признаков и длительности болезни. Ассоциированная инфекция, вызванная вирусами РРСС и ЦВС-2, усиливала репликацию и распространение ЦВС-2 по сравнению с группой, инокулированной только ЦВС-2, но не влияла на репликации вируса РРСС. Сочетанное заражение характеризовалось продолжительными и более высокими значениями лихорадки, тяжелых респираторных поражений, истощением, развитием симптомов (бледность, желтушность, цианоз кожных покровов), которых не наблюдали в группах с моноинфекцией. Комбинированное введение двух возбудителей (РРСС + ЦВС-2) вызывало и больший процент летальности среди поросят – до 90 %, чем в группах, инфицированных только РРСС или ЦВС-2, где процент гибели был невысоким либо отсутствовал. Одновременное заражение вирусами РРСС и ЦВС-2 также приводило к значительным и выраженным поражениям внутренних органов со стороны дыхательной и пищеварительной систем [52–56]. Вследствие одновременного инфицирования поросят вирусом РРСС и герпесвирусом б. Ауески, вирусом РРСС и коронавирусом свиней, вирусом РРСС и вирусом гриппа H1N1, H1N2 развивалась острая форма инфекции, характеризующаяся более высокой и длительной гипертермией, истощением и отставанием в росте, тяжелыми респираторными расстройствами [57–61]. В то же время инокуляция вирусом гриппа H1N1 с интервалом 14 дней после заражения поросят вирусом РРСС не приводило к развитию клинических признаков болезни и протекало бессимптомно [61, 62]. Патолого-анатомические поражения во внутренних органах у больных свиней при одновременном инфицировании вирусом РРСС с вирусом гриппа, коронавирусом свиней и болезнью Ауески были особенно выражены со стороны дыхательной системы [57–61]. Бактериальные инфекции, также как и вирусные, оказывают серьезное влияние на продолжительность и выраженность клинических признаков, таких как истощение и отставание в росте, длительность лихорадки и респираторные расстройства. Bordetella bronchiseptica снижала защитные механизмы, что приводило к усиленной репликации и проявлению патогенных свойств Pasteurella multocida. Mycoplasma hyopneumoniae усиливала продолжительность клинического проявления и поражения у поросят, вызванных вирусом РРСС [63–65]. Помимо классических симптомов, при сочетанном инфицировании поросят вирусом РРСС и Streptococcus suis, развивались отек суставов тазовых конечностей и хромота, нарушение координации движений, затрудненное дыхание, кружение на месте, парез или паралич тазовых конечностей, потеря рефлекса выпрямления, боковое положение, нистагм, опистотонус, плавательные движения и судороги [66].Таким образом, заражение вирусом РРСС с другими бактериальными и вирусными патогенами способствует усилению тяжести болезни и развитию нетипичных клинических признаков и патолого-анатомических изменений. Коинфицирование двух патогенов приводит к эффекту синергии, выступая в качестве «помощника», делая организм более уязвимым для вторичных инфекций.Заключение. Как показал анализ литературных данных, при моноинфицировании поросят 3–12-недельного возраста различными по степени вирулентности штаммами/изолятами вируса РРСС болезнь может протекать как бессимптомно, так и с развитием ярко выраженных клинических признаков. Для оценки вирулентности штаммов/изолятов вируса РРСС целесообразно отмечать длительность и выраженность клинических признаков, таких как гипертермия (40,0–42,0 °C), поведенческое состояние, поедаемость корма и анорексия, респираторные расстройства, состояние слизистых оболочек, гиперемия, бледность и цианотичность кожных покровов, длительность виремии и ее максимальные показатели, учитывать процент гибели среди поросят, характер и выраженность поражений внутренних органов, концентрацию вируса в них. Смешанное течение РРСС с вирусными и бактериальными инфекциями усиливает тяжесть заболевания, вызывает неспецифические для РРСС клинические признаки, приводя к смешанной картине болезни с увеличением летальности среди восприимчивых животных, что затрудняет диагностику и меры борьбы в свиноводстве.