сотрудник
Красноярск, Красноярский край, Россия
ВАК 4.1.1 Общее земледелие и растениеводство
ВАК 4.1.2 Селекция, семеноводство и биотехнология растений
ВАК 4.1.3 Агрохимия, агропочвоведение
ВАК 4.1.4 Садоводство, овощеводство, виноградарство и лекарственные культуры
ВАК 4.1.5 Мелиорация, водное хозяйство и агрофизика
ВАК 4.2.2 Санитария, гигиена, экология, ветеринарно-санитарная экспертиза и биобезопасность
ВАК 4.2.3 Инфекционные болезни и иммунология животных
ВАК 4.2.4 Частная зоотехния, кормление, технологии приготовления кормов и производства продукции животноводства
ВАК 4.2.5 Разведение, селекция, генетика и биотехнология животных
ВАК 4.3.3 Пищевые системы
ВАК 4.3.5 Биотехнология продуктов питания и биологически активных веществ
УДК 57.084.1 в искусственно контролируемых условиях, например, в лаборатории
УДК 57.026 Социальные процессы и поведение
Цель исследования – систематизация и обобщение накопленных в научной литературе данных о моделях раннего стресса у животных в экспериментах, что поспособствует пониманию сложных расстройств, связанных с ранним жизненным опытом, их профилактике и лечению. Представлены обзор сведений из источников научной литературы о моделях раннего стресса для изучения сложных форм поведения у экспериментальных животных, а также выполненные ранее собственные исследования по изучению особенностей поведения и развитию неврологической дисфункции у животных, перенесших стресс раннего периода жизни. Подробно описаны основные экспериментальные модели раннего стресса у животных: материнская депривация, позволяющая лучше понять последствия отсутствия ранней заботы, в т. ч. для человека; социальная изоляция у животных, помогающая понять, как социальная среда и взаимодействия влияют на развитие и поведение животных и какие последствия могут быть от недостатка социальных контактов; модели ограниченного ухода у животных, позволяющие исследовать влияние ранних травм и недостаточной заботы на развитие животных; воздействие физических и физиологических стрессоров на животных для понимания того, как животные адаптируются к неблагоприятным условиям и как их организмы справляются с хроническим или кратковременным стрессом. Каждая из описанных моделей применяется для анализа различных аспектов стресса, таких как его влияние на гормональные реакции, нейрохимические процессы, развитие мозга, поведение, адаптационные механизмы и эпигенетические модификации. Результаты, полученные на животных, имеют огромное значение для трансляционной медицины, предоставляя ценную информацию о биологических механизмах, лежащих в основе влияния раннего стресса на мозг и поведение, что, в свою очередь, позволяет разрабатывать методы профилактики и лечения стрессовых расстройств.
животные модели, стресс раннего периода жизни, материнская депривация, социальная изоляция, ограниченный уход, стрессоры, сложные формы поведения, неврологические дисфункции
Введение. Стресс в ранний период жизни у животных – это воздействие неблагоприятных факторов на организм в первые недели или месяцы жизни. Этот тип стресса может оказывать значительное влияние на физиологическое и поведенческое развитие животных, изменяя как их способности к адаптации, так и устойчивость к стрессу в более поздние периоды жизни [1, 2]. Последствия раннего стресса могут быть долгосрочными, включая изменения в работе эндокринной системы, нарушение регуляции уровня гормонов (например кортизола), а также связаны с поведенческими расстройствами, такими как повышенная тревожность, агрессия или сложности с обучением [3, 4]. В зависимости от интенсивности и длительности стресса он может быть либо компенсирован через адаптационные механизмы, либо привести к негативным последствиям на всю жизнь [5].
Актуальность исследований влияния стресса раннего периода жизни на животных обусловлена их значимостью для понимания механизмов, лежащих в основе развития психических и физических заболеваний, а также для разработки стратегий профилактики и лечения.
Современные исследования, посвященные раннему стрессу у животных, продолжают раскрывать его глубокое влияние на развитие нервной системы и поведение. Например, недавние исследования показали, что ранний стресс может изменять экспрессию генов в мозге сильнее, чем даже травма головы. В одном из таких исследований мыши, подвергшиеся стрессу на ранних этапах жизни, демонстрировали нарушения в поведении, включая повышенную тревожность и ухудшение памяти. Это исследование также выявило изменения в нервных клетках, в частности снижение числа нейронов, связанных с регуляцией тормозных сигналов (паравальбумин-позитивных нейронов) [6]. Другое исследование показало, что у детенышей крыс, отделенных от матери, развивалось депрессивно-подобное поведение, а также наблюдалось нарушение различных типов памяти, включая пространственную память, память о страхе, память распознавания, рабочую память и обучение, это означает, что ранний стресс может иметь более долговременные последствия, влияя на активность генов, связанных с нейропластичностью и воспалительными процессами [7–9]. Авторы связывают данные изменения с нарушением регуляции функций гормонов стресса и нейротрансмиттеров в гиппокампе и префронтальной коре [6, 10], а также с нарушением функционального развития миндалевидного тела и префронтальной области и снижением активности нейронов в зонах мозга, ответственных за когнитивные функции [6, 11]. Кроме того, животные, пережившие стресс в раннем возрасте, часто показывают нарушения пространственного восприятия. В экспериментах с крысами было выявлено, что такие особи хуже справляются с заданиями на запоминание маршрутов и навигацию в лабиринтах, что свидетельствует о повреждениях гиппокампа – важной зоны мозга, отвечающей за пространственную ориентацию [10, 12].
Тем не менее результаты таких исследований иногда противоречивы, что объясняется различиями в генетическом фоне, дизайне экспериментов и половыми различиями среди животных. Кроме того, недостаточно изучены долгосрочные эффекты кумулятивных стрессоров в раннем возрасте на структуры мозга и поведение животных. Отсутствие стандартизации в моделях стресса раннего периода жизни на животных привело к непоследовательным результатам и актуализировало вопросы относительно трансляционной ценности общих доклинических моделей.
Объекты и методы. Сведения из источников научной литературы о моделях раннего стресса для изучения сложных форм поведения у экспериментальных животных, а также выполненные ранее собственные исследования по изучению особенностей поведения и развитию неврологической дисфункции у животных, перенесших стресс раннего периода жизни.
Результаты и их обсуждение. Известно, что ранний стресс у животных оказывает значительное влияние на их поведение, здоровье и развитие нервной системы, являясь фактором риска формирования тревожности у потомства и снижения когнитивных функций в более поздние периоды жизни [13]. Важную роль в этом процессе играет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (HPA), которая регулирует реакцию на стресс [14–16]. Воздействие стресса в раннем возрасте может изменить работу этой системы, делая животных более восприимчивыми к стрессу в будущем, или, напротив, способствовать развитию устойчивости к неблагоприятным условиям [17–19].
Животные, пережившие стресс в молодом возрасте, часто демонстрируют изменения в поведении, такие как повышенная тревожность, агрессия или нарушения когнитивных способностей [20, 21]. Эти изменения могут быть связаны с изменениями в гормональной регуляции, уровнем нейромедиаторов серотонина и дофамина, играющих важную роль в регуляции настроения и мотивации, уровнем кортизола и нарушениями в развитии мозга, особенно в зонах, ответственных за регуляцию эмоций и принятие решений, таких как гиппокамп и миндалина [22, 23]. Кроме того, такой вид стресса является одним из самых мощных факторов, влияющих на нейрогенез и поведение в течение последующей жизни [24]. При этом сниженный нейрогенез в гиппокампе связывают с отрицательными эмоциями и депрессивно-подобным поведением, реализация которого связана в том числе с изменением уровней нейротрофинов, в частности нейротрофического фактора мозга (BDNF), стимулирующего и поддерживающего развитие нейронов [25–28].
Влияние стресса на животных также зависит от характера и длительности стрессовых факторов. Кратковременный стресс может привести к адаптации и повышению устойчивости в будущем, что называют «гормезис» (стрессовая адаптация). Это биологическое явление, при котором низкие или умеренные уровни воздействия стресса оказывают положительное влияние на организм. У животных гормезис может проявляться как повышение устойчивости к последующему стрессу, улучшение иммунных функций, а также увеличение продолжительности жизни. Например, кратковременные стрессы, такие как ограничение питания или физической активности, могут стимулировать адаптационные механизмы, укрепляющие организм и его способность справляться с неблагоприятными условиями. Этот процесс является важным компонентом эволюционной адаптации и выживания в изменчивой среде. Однако хронический или экстремальный стресс, напротив, может привести к патологиям как психологического, так и физического характера, включая снижение иммунной функции и развитие метаболических расстройств.
Кроме того, важен социальный контекст: животные, выращенные в социально изолированных условиях или без надлежащей заботы, проявляют более выраженные негативные последствия раннего стресса. Социальная поддержка и контакты с матерью или сородичами могут смягчить влияние раннего стресса и способствовать нормализации поведенческих и физиологических реакций.
Исследования стресса раннего периода у животных очень важны для понимания аналогичных процессов у человека, так как механизмы стресса и его последствия могут быть схожими. Более того, этические ограничения на проведение исследований с участием людей подчеркнули необходимость надежных и прочных моделей животных, которые исследователи могут использовать для выявления соответствующих нейробиологических процессов. Ввиду этого разрабатываются различные экспериментальные модели раннего стресса у животных. В настоящее время можно выделить 4 основные модели (рис. 1).
Рис. 1. Основные модели стресса раннего периода жизни на животных для изучения
долгосрочных последствий неблагоприятного опыта в раннем возрасте
Basic animal models of early life stress for studying the long-term effects of adverseearly life experiences
1. Материнская депривация – это экспериментальная модель, в которой детенышей разлучают с матерью на определенное время, чтобы вызвать стресс и изучить его влияние на развитие. Этот метод моделирует экстремальные условия, такие как отсутствие заботы или ухода, и часто используется для анализа изменений в поведении и физиологии животных. Так, результаты многочисленных исследований показали, что детеныши крыс, разлученные с матерью на несколько часов ежедневно в течение первых двух недель жизни, демонстрируют повышенную тревожность, напоминающую депрессивное состояние у людей, нарушения социального поведения, изменения в уровнях гормонов стресса, таких как кортикостерон, и изменения в развитии мозга, включая уменьшение объема гиппокампа, ответственного за память и эмоциональную регуляцию, а также снижение экспрессии глюкокортикоидных рецепторов в гиппокампе, которые играют важную роль в регуляции стрессовой реакции [25, 29]. Снижение их экспрессии может привести к нарушению обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и повышенной реакции на стресс [30–35]. Действительно, в наших экспериментах при оценке развития и нейропсихологического статуса экспериментальных животных выявлены значимые изменения физического развития крысят при стрессе раннего периода жизни, проявления неврологического дефицита и тенденция к увеличению когнитивной дисфункции при стрессе до 42-го дня постнатального развития [36]. У животных c социальным стрессом в раннем периоде жизни возникали нарушения сложных форм поведения в виде дисфункции социального распознавания, отмечались признаки неприятия новой пищи и ранние проявления признаков эмоциональной лабильности и тревожности [37, 38].
Другие исследования, проведенные на макаках-резусах, доказали, что длительная разлука с матерью приводит к глубоким нарушениям в социальных взаимодействиях, повышенной агрессии и проблемам с ранжированием в иерархии. Это связано с потерей навыков, необходимых для адаптации в социальную среду. Также было показано, что такие стрессы могут изменять поведение на долгосрочной основе, влияя на когнитивные функции и социальное поведение во взрослом возрасте [39, 40].
Известно, что для молодых животных, особенно в первые недели жизни, материнская забота и стабильность окружающей среды крайне важны для нормального развития. Любое нарушение этой стабильности может вызвать стресс. При этом такая форма стресса раннего периода жизни, как хендлинг (ручное взятие, перемещение и другие манипуляции с лабораторными животными человеком), может даже оказывать положительное влияние, например снижая уровень стресса в дальнейшем. Действительно, хендлинг мышей C57Bl/6 (15 мин один раз в день со 2-го по 14-й постнатальный день) оказал положительное влияние на социальное поведение у самцов и самок и снизил тревожность у самцов, подтверждая гипотезу о том, что кратковременное отделение детенышей от их матерей (хендлинг), которое можно рассматривать как умеренный стресс, может привести к будущим положительным изменениям в поведении [3]. Этот феномен объясняется тем, что кратковременное отделение активирует у матери определенные гормональные и нейробиологические процессы, которые усиливают ее материнский инстинкт, в результате чего детеныши получают больше материнской заботы, что положительно сказывается на их развитии.
Интересно, что многочисленные эксперименты продемонстрировали различные эффекты разлуки с матерью на тревожное и депрессивное поведение в таких тестах, как «открытое поле», «приподнятый крестообразный лабиринт» или «вынужденное плавание», у разных линий мышей: линия C57Bl/6, по-видимому, наиболее устойчива к стрессу по сравнению с другими линиями, такими как линия Balb/c, которая по своей природе более тревожна [10].
2. Социальная изоляция у животных – это модель, при которой молодняк содержится отдельно от сородичей, что вызывает нарушение социальных взаимодействий и стресс. Эта модель часто используется для изучения влияния социального стресса на развитие, поведение и физиологию животных. Социально изолированные животные часто демонстрируют изменения в уровне гормонов, таких как кортизол, что свидетельствует о хроническом стрессе. У них наблюдаются изменения в структуре и функциях мозга, особенно в областях, отвечающих за эмоции и социальное взаимодействие, таких как миндалина и префронтальная кора [41, 42]. Кроме того, социальная изоляция может приводить к снижению иммунной функции, увеличивая уязвимость к инфекциям и заболеваниям [43].
В опытах показано, что социальная изоляция в раннем возрасте крыс и мышей приводит к повышенной тревожности, агрессии и снижению социальных навыков. У таких животных наблюдаются изменения в уровне гормонов стресса и нейротрансмиттеров, таких как дофамин и серотонин, гиперактивация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, что влияет на их когнитивные функции и поведение [44, 45]. Показано, что ранняя социальная изоляция у крыс приводит к повышенной тревожности в тестах на открытом поле и приподнятом крестообразном лабиринте, коррелирующей с нарушением регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и изменениями в экспрессии генов, связанных с нейропластичностью. В других экспериментах с макаками, которые подвергались социальной изоляции в детстве, также обнаружены серьезные нарушения в поведении. Эти животные демонстрировали повышенную агрессивность, склонность к самоагрессии и нарушение социальных связей. Социально изолированные обезьяны испытывали трудности в адаптации к нормальному социальному окружению, проявляли признаки депрессии и тревоги [10, 46]. В исследованиях на попугаях, подвергшихся социальной изоляции, было обнаружено, что отсутствие контактов с сородичами приводило к стрессу, который выражался в самоповреждении, ухудшении вокализации и социальных навыков [47].
Современные исследования уделяют внимание эпигенетическим механизмам, посредством которых социальная изоляция может оказывать долгосрочное воздействие на организм. Эпигенетические модификации, такие как метилирование ДНК и модификации гистонов, могут изменять экспрессию генов в ответ на воздействие окружающей среды, включая социальный стресс. Например, исследования показывают, что социальная изоляция у животных приводит к изменениям в метилировании генов, связанных с гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью и нейропластичностью, что может объяснить долгосрочные поведенческие и физиологические последствия социальной изоляции [48].
Важно отметить, что влияние социальной изоляции зависит от различных факторов, включая продолжительность изоляции, возраст начала изоляции, генетическую предрасположенность и наличие обогащенной среды после периода изоляции. Исследования показывают, что предоставление обогащенной среды, включающей социальное взаимодействие и физическую активность, может частично компенсировать негативные последствия социальной изоляции.
Использование данной модели помогает понять, как социальная среда и взаимодействия влияют на развитие и поведение животных и какие последствия могут быть от недостатка социальных контактов.
3. Модели ограниченного ухода за животными – это экспериментальные подходы, в которых мать предоставляет потомству ограниченное внимание или заботу. Ограниченный уход может привести к изменениям в нейропластичности мозга, особенно в гиппокампе и миндалине, что влияет на развитие когнитивных и эмоциональных навыков. У животных, подвергнутых ограниченному уходу, часто наблюдаются повышенные уровни гормонов стресса и нарушенные социальные взаимодействия. Примером ограниченного ухода может быть ограниченный доступ к пище, когда мать ограничивает время кормления, что вызывает у детенышей стресс. Так, исследования показывают, что это приводит к повышенной тревожности и нарушениям в поведении у крыс. Кроме того, может быть ограничен физический контакт. Эксперименты с грызунами продемонстрировали, что чем меньше матери проводят времени с детенышами, тем выше уровень кортикостерона у детенышей, следствием чего может стать изменение их реакции на стресс в будущем [49, 50].
Другим примером данной модели, используемой для моделирования социального стресса, является ограничение гнездового материала у грызунов (limited bedding and nesting) [13, 51]. Эта модель имитирует неблагоприятные условия окружающей среды в раннем постнатальном периоде, создавая ситуацию, когда у матери-грызуна недостаточно материалов для строительства гнезда, что, в свою очередь, влияет на качество материнского ухода и развитие потомства. В таких условиях самки тратят больше времени на поиск и манипулирование доступным материалом, что снижает время, уделяемое уходу за потомством (груминг, кормление, обогрев). Недостаток гнездового материала приводит к ухудшению терморегуляции детенышей, делая их более уязвимыми к переохлаждению. Неспособность построить полноценное гнездо вызывает стресс и тревогу у матери, что также отражается на ее поведении по отношению к потомству. Так, в таких экспериментах крысы, лишенные нормального ухода из-за отсутствия материалов для гнезда у матери, проявляли признаки депрессивного поведения и когнитивные дефициты во взрослом возрасте [35]. Важным выводом этих исследований является связь раннего стресса с изменениями в нейропластичности и поведении [10].
Интересно, что в последнее время стали появляться исследования, связывающие ограничение гнездового материала с изменениями в составе микробиоты и метаболических процессах в кишечнике, что коррелирует с повышенной уязвимостью к воспалительным заболеваниям кишечника во взрослом возрасте. При этом важно понимать, что дефицит гнездового материала влияет на микробиоту не напрямую, а через ряд опосредующих факторов, таких как изменения в материнском поведении (снижение груминга, кормления), изменения в микроклимате гнезда (температура, влажность) и активация стрессовых систем у потомства, что, в свою очередь, подчеркивает связь между ранним стрессом, микробиотой и здоровьем кишечника. Изменения в микробиоте кишечника новорожденных животных, вызванные ограничением гнездового материала, могут иметь решающее значение для регуляции постнатальных реакций на стресс, поведенческих изменений и развития нервной системы [52, 53].
4. Физические и физиологические стрессоры у животных – это экспериментальные модели, в которых молодые животные подвергаются различным неблагоприятным воздействиям физического или физиологического характера. Эти модели используются для изучения влияния раннего стресса на развитие, поведение, нейрохимию и физиологию животных. Примерами физических и физиологических стрессоров являются ограничение подвижности (иммобилизация), термальный стресс (воздействие экстремальных температур), гипоксия (недостаток кислорода), ограничение питания (недостаток пищи или воды), болевая стимуляция (например уколы или небольшие электрические разряды) и др. [50, 54, 55].
Так, для иммобилизации животных помещают в устройства, ограничивающие их движение на определенное время (например новорожденных крысят фиксируют в специальных трубках на 15 мин в день в течение первой недели жизни, в результате чего у них изменяется экспрессия кортикостероидных рецепторов мозга и повышается уровень кортикостерона, происходят изменения в развитии нервной системы, усиливается тревожность во взрослом возрасте). Для создания холодового или теплового стресса животных помещают в условия пониженной или повышенной температуры (например мышей содержат при температуре 4 °C на протяжении нескольких часов в раннем возрасте, что сопровождается активацией стресс-реакции в результате повышения активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и увеличения уровня кортикостерона, изменением метаболизма и терморегуляции и нарушением поведения, в частности поиском убежища, повышением тревожности). Для создания гипоксии новорожденных животных помещают в камеру с пониженным содержанием кислорода на определенное время ежедневно, что проявляется нарушением развития мозга, изменениями в сосудистой системе, повышением восприимчивости к нейродегенеративным заболеваниям [36, 37]. Для ограничения питания животным временно или постоянно снижают количество доступной пищи или воды для моделирования стрессовых ситуаций, связанных с голоданием (например в экспериментах с детенышами обезьян предоставляли только 70 % от необходимого суточного рациона, что сопровождалось замедлением роста, изменением метаболизма, нарушениями в обучении в результате снижения когнитивных функций, уменьшением размера мозга, увеличением уровня агрессии и повышенным риском развития метаболических расстройств в зрелом возрасте). Для болевой стимуляции животных подвергают слабым болевым стимулам (например крысятам производили небольшие уколы иглой или инъекции формалина в раннем возрасте, что вызывало повышение чувствительности к боли, изменения в поведении в виде усиления реакций активного избегания [56] и активации условно-рефлекторного реагирования на страх у крыс из-за повышенной тревожности [57]).
В последние десятилетия для изучения вопросов воздействия стресса раннего периода жизни на развитие организма, его адаптационные механизмы и здоровье в последующие периоды онтогенеза в качестве модельных экспериментальных животных наряду с лабораторными используются и сельскохозяйственные животные, такие как свиньи, овцы и коровы, которые занимают особое место благодаря своим биологическим и физиологическим особенностям, сходным с человеческими [58]. Например, свиньи имеют сходные с людьми особенности развития мозга, эндокринной и нервной систем, что позволяет использовать их для изучения нейробиологических механизмов стресса. Овцы и коровы также предоставляют уникальные возможности для исследования воздействия стресса, поскольку их поведение и физиология сходны с человеческими в контексте социальной и экологической адаптации.
Известно, что сельскохозяйственные животные часто подвергаются стрессовым воздействиям в процессе ухода, транспортировки, а также в условиях тесного содержания на фермах. Исследования показывают, что стресс в раннем возрасте может существенно повлиять на дальнейшее развитие, здоровье и поведение животных. Стресс в период раннего развития может нарушить нормальную работу гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси, что приводит к изменениям в гормональной регуляции и адаптационных механизмах. Это может вызывать долговременные изменения в когнитивной и эмоциональной сфере, а также повышенную восприимчивость к заболеваниям. Одним из ярких примеров являются исследования на свиньях, которые показали, что стресс в период неонатальной жизни, связанный с недостатком материнской заботы, может привести к изменению уровня кортизола, гормона стресса, а также повлиять на развитие мозга, поведенческую реакцию и иммунную систему [58, 59]. Кроме того, у свиней, подвергшихся стрессу в раннем возрасте, наблюдается сниженная способность к стрессоустойчивости в зрелом возрасте, что выражается в повышенной тревожности, агрессивности и нарушениях в пищеварении при стрессе, в частности более частом возникновении синдрома раздраженного кишечника [60].
Исследования на сельскохозяйственных животных позволяют не только глубже понять механизмы стресса и адаптации, но и имеют важное практическое значение. Важно, что эти исследования могут быть использованы для разработки рекомендаций по улучшению условий содержания животных на фермах, снижению стресса при транспортировке и уходе, а также для оптимизации методов ветеринарной помощи и профилактики заболеваний. Например, результаты таких исследований могут способствовать разработке более гуманных и эффективных методов ухода за животными, уменьшению стресса, вызванного социальной изоляцией или жестким обращением, что способствует повышению их здоровья и продуктивности.
Каждая из описанных моделей применяется для анализа различных аспектов стресса, таких как его влияние на гормональные реакции, нейрохимические процессы, развитие мозга, поведение, адаптационные механизмы и эпигенетические модификации. Гормональные сдвиги оценивают в первую очередь по повышению уровней гормонов стресса (кортикостерон у грызунов, кортизол у приматов). Нейрохимические изменения определяют по колебаниям в уровнях нейротрансмиттеров, таких как серотонин, дофамин и норадреналин. Поведенческие изменения у животных, подвергшихся воздействию стресса, оценивают по наличию тревожности, агрессивности, депрессивно-подобного поведения, нарушениям когнитивных функций (обучаемости и памяти). Адаптационные процессы изучают по изменениям иммунной системы (снижение иммунитета, повышенная восприимчивость к заболеваниям). Эпигенетические модификации оценивают по долгосрочным изменениям в экспрессии генов, связанных со стрессом и поведением, что важно для изучения наследуемости поведенческих и физиологических черт.
Для понимания долгосрочных последствий неблагоприятных условий в раннем периоде жизни для идентификации и характеристики аберрантных моделей поведения важно отметить, что большинство животных участвуют в специфичных для вида социальных взаимодействиях и в случае стрессовых условий в раннем возрасте демонстрируют долгосрочные изменения в социальном поведении, начиная от снижения взаимодействия с сородичами до избыточной агрессивности, так как ювенильный период является периодом формирования у всех видов животных и, как доказано, особенно чувствительным к стрессовым воздействиям [29]. Модели на животных продемонстрировали сходства между видами при стрессе раннего периода жизни. У социальных животных эти воздействия в раннем возрасте приводят к изменениям социального поведения, которые в конечном итоге способствуют снижению порога агрессивных реакций на протяжении всей последующей жизни. У некоторых беспозвоночных, где для выживания требуется сотрудничество, лишение ранних социальных взаимодействий способствует общей смертности, что еще раз подчеркивает серьезные последствия для социальной интеграции (рис. 2).
Рис. 2. Неблагоприятные условия в раннем возрасте и их последствия у взрослых особей
The long-term consequences of early-life stress in animals
Все модели стресса раннего периода жизни, хотя и различаются по методологии, направлены на изучение влияния раннего стресса на развитие. Результаты, полученные на животных, не всегда напрямую применимы к человеку, но они предоставляют ценную информацию о биологических механизмах, лежащих в основе влияния раннего стресса на мозг и поведение, что, в свою очередь, позволяет разрабатывать методы профилактики и лечения стрессовых расстройств. Понимание этих процессов важно не только для ветеринарии и зоологии, но и для медицины человека, поскольку многие механизмы стресса сходны между видами. Результаты исследований позволяют разрабатывать новые препараты, тестировать их эффективность и безопасно применять в экспериментах. Это особенно актуально в контексте поиска средств для лечения хронического стресса, тревожности и депрессии и обнаружения новых молекулярных лекарственных мишеней для персонализированного лечения.
Таким образом, исследования стресса раннего периода жизни на животных имеют огромное значение для науки и трансляционной медицины, помогая понять природу психических и физических заболеваний и разрабатывать методы их лечения.
1. Lyons D.M., Parker K.J., Schatzberg A.F. Animal models of early life stress: implications for understanding resilience // Developmental Psychobiology. 2010. Vol. 52, № 7. P. 616–624. DOI:https://doi.org/10.1002/dev.20500. EDN: https://elibrary.ru/NZCDKL.
2. Fogelman N., Canli T. Early life stress, physiology, and genetics: a review // Front Psychol. 2019. Vol. 10. P. 1668. DOI:https://doi.org/10.3389/fpsyg.2019.01668.
3. Bondar N.P., Lepeshko A.A., Reshetnikov V.V. Effects of early-life stress on social and anxiety-like behaviors in adult mice: sex-specific effects // Behav Neurol. 2018. Vol. 2018. P. 1538931. DOI:https://doi.org/10.1155/2018/1538931. EDN: https://elibrary.ru/VDMICH.
4. Choe J.Y., Jones H.P. Methods for modeling early life stress in rodents // Methods Mol Biol. 2025. Vol. 2868. P. 205–219. DOI:https://doi.org/10.1007/978-1-0716-4200-9_11.
5. Santarelli S., Zimmermann C., Kalideris G., et al. An adverse early life environment can enhance stress resilience in adulthood // Psychoneuroendocrinology. 2017. Vol. 78. P. 213–221. DOI:https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.01.021.
6. Shin H.S., Choi S.M., Lee S.H., et al. A novel early life stress model affects brain development and behavior in mice // Int J Mol Sci. 2023. Vol. 24, № 5. P. 4688. DOI:https://doi.org/10.3390/ijms24054688. EDN: https://elibrary.ru/EOCAXX.
7. Alves J., de Sá Couto-Pereira N., de Lima R.M.S., et al. Effects of early life adversities upon memory processes and cognition in rodent models // Neuroscience. 2022. Vol. 497. P. 282–307. DOI:https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2022.04.023.
8. Peña C.J., Smith M., Ramakrishnan A., et al. Early life stress alters transcriptomic patterning across reward circuitry in male and female mice // Nat Commun. 2019. Vol. 10, № 1. P. 5098. DOI:https://doi.org/10.1038/s41467-019-13085-6.
9. Girgenti M.J., Pothula S., Newton S.S. Stress and its impact on the transcriptome // Biol Psychiatry. 2021. Vol. 90, № 2. P. 102–108. DOI:https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2020.12.011. EDN: https://elibrary.ru/IFQUPL.
10. Murthy S., Gould E. Early life stress in rodents: animal models of ilness or resilience? // Front Behav Neurosci. 2018. Vol. 12. P. 157. DOI:https://doi.org/10.3389/fnbeh.2018.00157.
11. VanTieghem M.R., Tottenham N. Neurobiological programming of early life stress: functional development of amygdala-prefrontal circuitry and vulnerability for stress-related psychopathology // Curr Top Behav Neurosci. 2018. Vol. 38. P. 117–136. DOI:https://doi.org/10.1007/7854_2016_42.
12. Saavedra L.M., Hernández-Velázquez M.G., Madrigal S., et al. Long-term activation of hippocampal glial cells and altered emotional behavior in male and female adult rats after different neonatal stressors // Psychoneuroendocrinology. 2021. Vol. 126. P. 105164. DOI:https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2021.105164. EDN: https://elibrary.ru/FFQQDF.
13. Molet J., Maras P.M., Avishai-Eliner S., et al. Naturalistic rodent models of chronic early-life stress // Dev Psychobiol. 2014. Vol. 56, № 8. P. 1675–1688. DOI:https://doi.org/10.1002/dev.21230.
14. Huang L.T. Early-life stress impacts the developing hippocampus and primes seizure occurrence: cellular, molecular, and epigenetic mechanisms // Front Mol Neurosci. 2014. Vol. 7. P. 1–15. DOI:https://doi.org/10.3389/fnmol.2014.00008.
15. Čater M., Majdič G. How early maternal deprivation changes the brain and behavior? // Eur J Neurosci. 2022. Vol. 55, № 9-10. P. 2058-2075. DOI:https://doi.org/10.1111/ejn.15238.
16. Van Bodegom M., Homberg J.R., Henckens M.J.A.G. Modulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis by early life stress exposure // Front Cell Neurosci. 2017. Vol. 11. P. 87. DOI:https://doi.org/10.3389/fncel.2017.00087. EDN: https://elibrary.ru/YGOSUG.
17. Lapp H.E., Champagne F.A. Rodent models for studying the impact of variation in early life mother-infant interactions on mood and anxiety. In: Harro J, editor. Psychiatric vulnerability, mood, and anxiety disorders. Tests and models in mice and rats/ Humana Press (United States). 2022. P. 309–328. DOI:https://doi.org/10.1007/978-1-0716-2748-8_15.
18. Nishi M. Effects of early-life stress on the brain and behaviors: implications of early maternal separation in rodents // Int J Mol Sci. 2020. Vol. 21, № 19. P. 7212. DOI:https://doi.org/10.3390/ijms21197212. EDN: https://elibrary.ru/YCLGJY.
19. Suchecki D. Maternal regulation of the infant's hypothalamic-pituitary-adrenal axis stress response: Seymour 'Gig' Levine's legacy to neuroendocrinology // J Neuroendocrinol. 2018. Vol. 30, № 7. P. e12610. DOI:https://doi.org/10.1111/jne.12610.
20. Campos A.C., Fogaça M.V., Aguiar D.C., et al. Animal models of anxiety disorders and stress // Braz J Psychiatry. 2013. Vol. 35, № 2. P. S101–S111. DOI:https://doi.org/10.1590/1516-4446-2013-1139.
21. He T., Guo C., Wang C., et al. Effect of early life stress on anxiety and depressive behaviors in adolescent mice // Brain Behav. 2020. Vol. 10, № 3. P. e01526. DOI:https://doi.org/10.1002/brb3.1526. EDN: https://elibrary.ru/KOVRSH.
22. Успенская Ю.А., Горина Я.В., Лопатина О.Л., и др. Миндалина головного мозга: контроль эмоций и особенности метаболизма глюкозы // Успехи физиологических наук. 2017. Т. 48, № 3. С. 45–55. EDN: https://elibrary.ru/YZMCLZ.
23. Успенская Ю.А. Особенности регуляции миндалиной головного мозга эмоциональных процессов у животных. В сб.: XV Междунарадная научно-практическая конференция «Наука и образование: опыт, проблемы, перспективы развития». Красноярск, 2017. Ч. 2. С. 218–222. EDN: https://elibrary.ru/ZBYFFJ.
24. Salmina A.B., Uspenskaya Yu.A., Panina Yu.A., et al. Changes in the population of immature neurons in the piriform cortex of experimental animals studies in the long-term period after early life stress // Cell Tiss Biol. 2023. Vol. 17, № 4. P. 420–427. DOI:https://doi.org/10.1134/S1990519X23040119. EDN: https://elibrary.ru/FNIPPH.
25. Adzic M., Djordjevic J., Mitic M., et al. The contribution of hypothalamic neuroendocrine, neuroplastic and neuroinflammatory processes to lipopolysaccharideinduced depressive-like behaviour in female and male rats: involvement of glucocorticoid receptor and C/EBP-β // Behav Brain Res. 2015. Vol. 291. P. 130–139. DOI:https://doi.org/10.1016/j.bbr.2015.05.029.
26. Korosi A., Naninck E.F., Oomen C.A., et al. Early-life stress mediated modulation of adult neurogenesis and behavior // Behav Brain Res. 2012. Vol. 227, № 2. P. 400–409. DOI:https://doi.org/10.1016/j.bbr.2011.07.037.
27. Lajud N., Torner L. Early life stress and hippocampal neurogenesis in the neonate: sexual dimorphism, long term consequences and possible mediators // Front Mol Neurosci. 2015. Vol. 8. P. 1–10. DOI:https://doi.org/10.3389/fnmol.2015.00003.
28. Cattane N., Vernon A.C., Borsini A., et al. Preclinical animal models of mental illnesses to translate findings from the bench to the bedside: molecular brain mechanisms and peripheral biomarkers associated to early life stress or immune challenges // Eur Neuropsychopharmacol. 2022. Vol. 58. P. 55–79. DOI:https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2022.02.002. EDN: https://elibrary.ru/NGKXXZ.
29. Parise L.F., Burnett C.J., Russo S.J. Early life stress and altered social behaviors: a perspective across species // Neurosci Res. 2025. Vol. 211. P. 65–74. DOI:https://doi.org/10.1016/j.neures.2023.11.005. EDN: https://elibrary.ru/XEJCEU.
30. Biswas B., Eapen V., Morris M.J., et al. Combined effect of maternal separation and early-life immune activation on brain and behaviour of rat offspring // Biomolecules. 2024. Vol. 14, № 2. P. 197. DOI:https://doi.org/10.3390/biom14020197. EDN: https://elibrary.ru/EJIRCY.
31. Vetulani J. Early maternal separation: a rodent model of depression and a prevailing human condition // Pharmacol Rep. 2013. Vol. 65, № 6. P. 1451–1461. DOI:https://doi.org/10.1016/s1734-1140(13)71505-6. EDN: https://elibrary.ru/SPXAAN.
32. Aguggia J.P., Suarez M.M., Rivarola M.A. Early maternal separation: neurobehavioral consequences in mother rats // Behav Brain Res. 2013. Vol. 248. P. 25–31. DOI:https://doi.org/10.1016/j.bbr.2013.03.040.
33. Benmhammed H., Hayek S.E., Berkik I., et al. Animal models of early-life adversity // Methods Mol Biol. 2019. Vol. 2011. P. 143–161. DOI:https://doi.org/10.1007/978-1-4939-9554-7_10.
34. Alves R.L., Portugal C.C., Summavielle T., et al. Maternal separation effects on mother rodents' behaviour: a systematic review // Neurosci Biobehav Rev. 2020. Vol. 117. P. 98–109. DOI:https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2019.09.008. EDN: https://elibrary.ru/GPRQFJ.
35. Schmidt M.V., Wang X.-D., Meijer O.C. Early life stress paradigms in rodents: potential animal models of depression? // Psychopharmacology (Berl). 2011. Vol. 214, № 1. P. 131–140. DOI:https://doi.org/10.1007/s00213-010-2096-0. EDN: https://elibrary.ru/WXPDIS.
36. Успенская Ю.А., Малиновская Н.А., Волкова В.В., и др. Особенности развития неврологической дисфункции после перинатальной гипоксии головного мозга и стресса раннего периода жизни у экспериментальных животных // Сибирское медицинское обозрение. 2015. № 5 (95). С. 49–54. EDN: https://elibrary.ru/UMTYDL.
37. Малиновская Н.А., Успенская Ю.А., Панина Ю.А., и др. Нарушение сложных форм поведения у животных, перенесших перинатальную гипоксию и стресс раннего периода жизни // Неврологический вестник. 2015. Т. 47, № 4. С. 40–47. EDN: https://elibrary.ru/VCVBLD.
38. Herzberg M.P., Gunnar M.R. Early life stress and brain function: activity and connectivity associated with processing emotion and reward // Neuroimage. 2020. Vol. 209. P. 116493. DOI:https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2019.116493. EDN: https://elibrary.ru/TUBRGJ. EDN: https://elibrary.ru/TUBRGJ.
39. Wooddell L.J., Kaburu S.S.K., Murphy A.M., et al. Rank acquisition in rhesus macaque yearlings following permanent maternal separation: the importance of the social and physical environment // Dev. Psychobiol. 2017. Vol. 59, № 7. P. 863–875. DOI:https://doi.org/10.1002/dev.21555.
40. Meyer J.S., Hamel A.F. Models of stress in nonhuman primates and their relevance for human psychopathology and endocrine dysfunction // ILAR J. 2014. Vol. 55, № 2. P. 347–360. DOI:https://doi.org/10.1093/ilar/ilu023.
41. Dutcher E.G., Lopez-Cruz L., Pama E.A.C., et al. Early-life stress biases responding to negative feedback and increases amygdala volume and vulnerability to later-life stress // Transl Psychiatry. 2023. Vol. 13. P. 81. DOI:https://doi.org/10.1038/s41398-023-02385-7.
42. Sarro E.C., Sullivan R.M., Barr G. Unpredictable neonatal stress enhances adult anxiety and alters amygdala gene expression related to serotonin and GABA // Neuroscience. 2014. Vol. 258. P. 147–161. DOI:https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2013.10.064. EDN: https://elibrary.ru/SRIXOJ.
43. Speranza L., Filiz K.D., Lippiello P., et al. Enduring neurobiological consequences of early-life stress: insights from rodent behavioral paradigms // Biomedicines. 2024. Vol. 12, № 9. P. 1978. DOI:https://doi.org/10.3390/biomedicines12091978. EDN: https://elibrary.ru/CYXFDM.
44. Mavrenkova P.V., Khlebnikova N.N., Alchinova I.B., et al. Effects of maternal separation and subsequent stress on behaviors and brain monoamines in rats // Brain Sci. 2023. Vol. 13, № 6. P. 956. DOI:https://doi.org/10.3390/brainsci13060956. EDN: https://elibrary.ru/PPRIMZ.
45. Veenema A.H. Early life stress, the development of aggression and neuroendocrine and neurobiological correlates: what can we learn from animal models? // Front Neuroendocrinol. 2009. Vol. 30, № 4. P. 497–518. DOI:https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2009.03.003. EDN: https://elibrary.ru/XWXQCJ.
46. Howell B.R., Grand A.P., McCormack K.M., et al. Early adverse experience increases emotional reactivity in juvenile rhesus macaques: relation to amygdala volume // Dev Psychobiol. 2014. Vol. 56, № 8. P. 1735–1746. DOI:https://doi.org/10.1002/dev.21237.
47. Cussen V.A., Mench J.A. The relationship between personality dimensions and resiliency to environmental stress in Orange-winged Amazon parrots (Amazona amazonica), as indicated by the development of abnormal behaviors // PLoS One. 2015. Vol. 10, № 6. P. e0126170. DOI:https://doi.org/10.1371/journal.pone.0126170.
48. McGowan P.O., Sasaki A., D'Alessio A.C., et al. Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse // Nat Neurosci. 2009. Vol. 12. P. 342–348. DOI:https://doi.org/10.1038/nn.2270.
49. Davis L.K., Bolton J.L., Hanson H., et al. Modified limited bedding and nesting is a model of early-life stress that affects reproductive physiology and behavior in female and male Long-Evans rats // Physiol Behav. 2020. Vol. 224. P. 113037. DOI:https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2020.113037. EDN: https://elibrary.ru/CPTPHK.
50. Schöner J., Heinz A., Endres M., et al. Post-traumatic stress disorder and beyond: an overview of rodent stress models // J Cell Mol Med. 2017. Vol. 21, № 10. P. 2248–2256. DOI:https://doi.org/10.1111/jcmm.13161.
51. Walker C.-D., Bath K.G., Joels M., et al. Chronic early life stress induced by limited bedding and nesting (LBN) material in rodents: critical considerations of methodology, outcomes and translational potential // Stress. 2017. Vol. 20, № 5. P. 421–448. DOI:https://doi.org/10.1080/10253890.2017.1343296. EDN: https://elibrary.ru/VALUUB.
52. Jašarević E., Howerton C.L., Howard C.D., et al. Alterations in the vaginal microbiome by maternal stress are associated with metabolic reprogramming of the offspring gut and brain // Endocrinology. 2015. Vol. 156. P. 3265–3276. DOI:https://doi.org/10.1210/en.2015-1177.
53. Zhu J., Zhong Z., Shi L., et al. Gut microbiota mediate early life stress-induced social dysfunction and anxiety-like behaviors by impairing amino acid transport at the gut // Gut Microbes. 2024. Vol. 16, № 1. P. 2401939. DOI:https://doi.org/10.1080/19490976.2024.2401939. EDN: https://elibrary.ru/THSMWM.
54. Prusator D.K., Andrews A., Greenwood-Van Meerveld B. Neurobiology of early life stress and visceral pain: translational relevance from animal models to patient care // Neurogastroenterol Motil. 2016. Vol. 28, № 9. P. 1290–1305. DOI:https://doi.org/10.1111/nmo.12862.
55. Waters R.C., Gould E. Early life adversity and neuropsychiatric disease: differential outcomes and translational relevance of rodent models // Front Syst Neurosci. 2022. Vol. 16. P. 860847. DOI:https://doi.org/10.3389/fnsys.2022.860847. EDN: https://elibrary.ru/YTTFOY.
56. Ririe D.G., Eisenach J.C., Martin T.J. A painful beginning: early life surgery produces long-term behavioral disruption in the rat // Front. Behav Neurosci. 2021. Vol. 15. P. 630889. DOI:https://doi.org/10.3389/fnbeh.2021.630889. EDN: https://elibrary.ru/FDVLOC.
57. Quinn J.J., Skipper R.A., Claflin D.I. Infant stress exposure produces persistent enhancement of fear learning across development // Dev Psychobiol. 2013. Vol. 56, № 5. P. 1008–1016. DOI:https://doi.org/10.1002/dev.21181.
58. Gimsa U., Brückmann R., Tuchscherer A., et al. Early-life maternal deprivation affects the mother-offspring relationship in domestic pigs, as well as the neuroendocrine development and coping behavior of piglets // Front Behav Neurosci. 2022. Vol. 16. P. 980350. EDN: https://elibrary.ru/JZRXBO.
59. Brückmann R., Tuchscherer M., Tuchscherer A., et al. Early-life maternal deprivation predicts stronger sickness behaviour and reduced immune responses to acute endotoxaemia in a pig model // Int J Mol Sci. 2020. Vol. 21, № 15. P. 5212. DOI:https://doi.org/10.3390/ijms21155212. EDN: https://elibrary.ru/HHPLLB.
60. Medland J.E., Pohl C.S., Edwards L.L., et al. Early life adversity in piglets induces long-term upregulation of the enteric cholinergic nervous system and heightened, sex-specific secretomotor neuron responses // Neurogastroenterol Motil. 2016. Vol. 28, № 9. P. 1317–1329. DOI:https://doi.org/10.1111/nmo.12828.
